中间体2-甲磺酰基-4,6-二甲氧基嘧啶的合成

        中间体2-甲磺酰基-4,6-二甲氧基嘧啶的合成钱涛涛金坛市合恩泰生物技术研究有限公司(原金坛市鸿泰化工有限公司) 金坛213200 摘要：重要中间体2－甲磺酰基－4,6－二甲氧基嘧啶可以用硫脲、丙二酸二乙酯、硫酸二甲酯、三氯氧磷、甲醇钠和氯气等原料，经五步反应制得。关键词：2－甲磺酰基－4,6－二甲氧基嘧啶 中间体 合成一. 前言在农药的发展中嘧啶化合物一直显示出很高的生物活性，近几年来作为农药的嘧啶类化合物层出不穷，嘧啶水杨酸类除草剂就是新出现的一类超高效、安全除草剂。世界许多农药公司都在开发此类化合物，成为除草剂新品种开发最活跃、最有成绩的领域之一。2-甲磺酰基-4,6-二甲氧基嘧啶是开发和生产这些嘧啶水杨酸类除草剂的关键中间体，应用它所生产的主要除草剂品种如下：[1][2][3][4][5] 因此开发和生产该中间体，对研制嘧啶水杨酸类除草剂新品种具有十分重要的意义。二. 合成路线的选择 2.1 2-甲磺酰基-4,6-二甲氧基嘧啶的合成路线据文献报道2-甲磺酰基-4,6-二甲氧基嘧啶是以2-甲硫基-4,6-二甲氧基嘧啶为原料经氧化反应而得，氧化方法有以下三种： 2.1.1 双氧水路线[6] 2.1.2 氯气路线[7][8] 2.1.3 单过氧邻苯二甲酸镁盐路线[9][10] 比较以上三条合成路线，氯气路线和双氧水路线较为实用，氯气路线原料成本较低，而单过氧邻苯二甲酸镁盐路线的原料不易得到，且价格昂贵，综合考虑原料来源、原料成本、工艺难易程度，则我们选用氯气路线，然而要合成2-甲磺酰基-4,6-二甲氧基嘧啶，关键在于如何制备2-甲硫基-4,6-二甲氧基嘧啶。 2.2 2-甲硫基-4,6-二甲氧基嘧啶的合成路线 2.2.1 硫酸二甲酯路线[11] 2.2.2 氯化、甲氧基化路线[9][10] 2.2.3 丙二腈路线[12][13] 2.2.4 2-氯-4,6-二甲氧基嘧啶路线[14] 以上四条合成路线：一、四两条路线最短，第一条路线收率低，溶剂回收困难，第四条路线，原料2-氯-4,6-二甲氧基嘧啶价格昂贵；丙二腈路线较长，且加热环合收率低；第二条氯化、甲氧基化路线最为成熟，工艺简便可行，大多数文献均采用这一条路线来合成。而要合成2-甲硫基-4,6-二甲氧基嘧啶，关键还在于制备2-甲硫基-4,6-二羟基嘧啶。 2.3 2-甲硫基-4,6-二羟基嘧啶的合成路线 2.3.1 先甲基化后环合路线[8] 2.3.2 先环合后甲基化路线 2.3.2.1 溴甲烷常压路线[15] 2.3.2.2 溴甲烷加压路线[16] 2.3.2.3 硫酸二甲酯路线[7][8] 比较以上四条合成路线，先甲基化后环合路线收率较高，较为实用，但环合过程中，有甲硫醇生成，甲硫基容易脱去，环合工艺还不成熟，值得重点研究；溴甲烷常压路线和溴甲烷加压路线的成本高，工艺难度大；硫酸二甲酯合成路线，反应条件温和，原料易得，操作简便，收率也高，适工业化生产。因此，我们采用该路线来合成2-甲硫基-4,6-二羟基嘧啶。总而言之，我们采用以下路线来合成重要中间体2-甲磺酰基-4,6-二甲氧基嘧啶： 三. 实验部分 3.1 2-甲硫基-4,6-二羟基嘧啶的合成在1000毫升四口反应瓶内投入72克硫脲，182毫升甲醇和151.5克丙二酸二乙酯，搅拌，慢慢滴加568克甲醇钠甲醇溶液（27%的甲醇钠），升温回流4小时，冷却至室温，抽滤出2-甲硫基-4,6-二羟基嘧啶钠盐，然后再投入到2000毫升的四口反应瓶中，与1000毫升水搅拌溶解，慢慢滴加139.2克硫酸二甲酯，加完后室温反应3小时，冷却到5℃左右，抽滤得102.8克2-甲硫基-4,6-二羟基嘧啶，二步反应收率分别为91.6%和78.1% （两步总收率71.5%，以丙二酸二乙酯计）。 3.2 2-甲硫基-4,6-二甲氧基嘧啶的合成 76.9克2-甲硫基-4,6-二羟基嘧啶和190毫升三氯氧磷在氮气保护下搅拌加热到95--100℃反应5小时后，冷却到5℃将250毫升水在75分钟内滴入其中，将反应液升温到10℃，再在1.5分钟内加水500毫升，生成固体物质，过滤，用大量水洗涤烘干得84.7克2-甲硫基-4,6-二氯嘧啶，熔点40.5—42.5℃，将所得2-甲硫基-4,6-二甲氧基嘧啶在169毫升甲醇中搅拌溶解，冷却到15℃时，217毫升甲醇钠（27%甲醇钠得的甲醇溶液）滴入其中，滴加速度以反应物料温度在20℃以下为限，45分钟内加完，反应混合物回流18小时之后，减压浓缩得固体，固体溶于442毫升乙酸乙酯中，溶液用500毫升水洗涤，抽滤，减压浓缩得80.6克2-甲硫基-4,6-二甲氧基嘧啶。二步反应收率分别为89.2%和99.8%，（总收率为89%以2-甲硫基-4,6-二羟基嘧啶计）。 3.3 2－甲磺酰基－4,6－二甲氧基嘧啶的合成 在装有碱液吸收器的1000毫升四口反应瓶中，投入186.2克2－甲硫基－4,6－二甲氧基嘧啶和500毫升甲醇，搅拌成为均匀的悬浮液，在冷却下通氯气氧化1小时，在通氯完成后不久，反应物即完全溶解，15分钟后开始有固体产物析出，在剧烈搅拌下把物料慢慢倒入1000毫升冰水中，抽滤，水洗，干燥的白色粉末状2－甲磺酰基－4,6－二甲氧基嘧啶193.5克，含量98％，收率88.6％（以2－甲硫基－4,6－二甲氧基嘧啶计），熔点118－1190C。 本人生于1970年2月，1993年毕业于南京工业大学化工系有机化学专业，1993-2008年在江苏省激素研究所从事有机合成工作，2000-2004年在江苏省农用激素工程技术研究中心从事除草剂和杀菌剂的合成工作，2005年在金坛市合恩泰生物技术研究有限公司(原金坛市鸿泰化工有限公司)工作。 参考文献 [1] Salto,Yoshihiro et.al. Pyrimidine derivatives, processes for their production, and herbicidal method and compositions EP315889 1989-05-17 [2] Masatoshi Tamaru, Kakegawa et.al. Pyrimidine derivatives and herbicidal compositions containing the same US5118339 1991-07-03 [3] Wada, Nobuhide et.al. Pyrimidine derivatives, processes for their production, and herbicidal method and compositions EP321846 1989-06-28 [4] Kim.Hong woo Lucky Dormitory et.al. Pyrimidine derivatives, process for their preparation and their use as herbicide EP658549 1995-06-21 [5] Christoph Luthy et.al. 7-(4,6-Dimethoxypyrimidinyl)oxy- and -thiophthalides as novel herbicides: Part 1. CGA 279 233: a new grass-killer for rice Pest Management Science 57: 205-224,2001 [6] Nezu Masao et.al. 2-Substituted sulfonylpyrimidine derivative JP63-23870 1988-02-01 [7] Henry c. Koppel et.al. J. Org. Chem. 26,1961,792-802 [8] 朱正华等，《华东化工学院学报》，1986，12（6），695－703 [9] John A. Dixson ,Newtown, Pa. et. al. Herbicidal substituted benzoylsulfonamides US51249357 1992-09-22 [10] Murugesan,Natesan,et. al. 6-Aryl-2-substituted benzoic acid herbicides WO9113065 1991-09-05 [11] JP64-40470(1989) [12] Julius J.Fuchs,Wilmington,Del Propenimidates US4235802 1980-11-25 [13] Wat. Edward Koon Wan et. al. N-Cyanoimidates, their preparation and rearrangement to pyrimidines. EP24200 1981-02-25 [14] Andre Escher, Naters et. al. Process for the preparation of 2-substituted 4,6-dialkoxypyrimidines US5266697 1993-11-30 [15] Jean-Paul Roduit,Sierre et.al. Process for the preparation2-(methylthio)-dinatriumbarbiturates US5250689 1993-10-05 [16] Marcel Feld.Cologne et.al. Process for preparation of 2-(Methylthio)-barbituric acid. US5097030 1992-03-17 The Synthesis of Intermediate 2-Methylsulfonyl-4,6-(dimethoxy)pyrimidine Qian taotao et.al Abstract:Important intermediate 2-methylsulfonyl-4,6-(dimethoxy)pyrimidine is synthesized from thiourea、diethyl malonate、dimethyl sulfate、phosphorus oxychloride、sodium methoxide or chloride by five steps reaction. Key words:2-methylsulfonyl-4,6-(dimethoxy)pyrimidine ,intermediate,synthesis